La pièce tourne essentiellement autour d'Argan, qui est le « malade imaginaire » qui a donné son titre à la pièce. Veuf, il s'est remarié avec Béline qui simule des soins attentifs, mais n'attend en réalité que la mort de son mari pour hériter.
Il se fait faire des saignées, des purges et prend toutes sortes de remèdes, dispensés par des médecins pédants et soucieux davantage de complaire à leur patient que de la santé de celui-ci. Toinette, sa servante, se déguise en médecin et lui dispense des conseils pleins d'ironie où elle se moque du ridicule des médecins.
Angélique, sa fille, aime Cléante au grand dépit d'Argan. Il préférerait voir sa fille mariée à Thomas Diafoirus lui-même médecin.
Pour les tirer d'affaire, Toinette recommande à Argan de faire le mort. Sa femme est appelée par Toinette, et manifeste sa joie d'être débarrassée de son mari devant celui-ci, qu'elle croit mort. Toinette appelle ensuite Angélique, qui manifeste un chagrin sincère de la mort de son père : celui-ci arrête aussitôt son jeu et accepte l'union de sa fille avec Cléante, à la condition que ce dernier devienne médecin. Son frère, Béralde, lui conseille de devenir médecin lui-même, ce qu'il accepte. La pièce se termine par une cérémonie bouffonne d'intronisation d'Argan à la médecine.